生物技术、新材料和先进工程方法相关的基础理论的最新技术持续被转化、应用于生物工艺之中，以比其他大多数行业更快的速度将新产品推向市场。工业规模生物技术和新的制造方法一直是专业内的主要研究领域，并使得医药，环境监测和修复，消费品、食品生产，农业和林业等产业发生了革命性进步。为了满足最终产品的需求，上游工艺由完整活细胞或最终产物合成所需生物分子。通过逆向工作，细胞或酶被设计为可以产生精确的、具有生物学活性或临床疗效的产品。
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目 录
第一部分 介 绍
介 绍 3
第1章 生物工艺设计，计算机辅助 5
1.1 引言 5
1.2 使用计算机辅助的益处 6
1.3 市售工具 7
1.4 单克隆抗体例子 7
1.5 多产品车间设计和运行 17
1.6 摘要和结论 19
第二部分 细胞的下游回收和蛋白质捕获
第2章 细胞分离，离心 23
2.1 引言 23
2.2 离心分离 23
2.3 离心机的类型 23
2.4 流体与粒子动力学 28
2.5 离心分离机的理论尺寸 30
2.6 离心机类型和尺寸选择 31
2.7 一些应用描述 34
2.8 安装和运转 36
2.9 离心与微滤相比 37
第3章 细胞破碎，微观机械特性 40
3.1 引言 40
3.2 微生物：组成与形态 40
3.3 微生物的微观力学性能 41
3.4 细胞破碎 44
3.5 不同细胞破碎设备的比较 49
3.6 微观机械学结果与细胞破碎结果的相关性 49
第4章 细胞分离，酵母絮凝作用 52
4.1 引言 52
4.2 微生物聚集和絮凝：范围和定义 52
4.3 酵母絮凝的遗传学 53
4.4 酵母絮凝的分子机制 53
4.5 诱导型和组成型絮凝菌株的对比 55
4.6 影响酵母絮凝的环境因素 56
4.7 酵母絮凝和生物技术过程 57
4.8 总结 61
第5章 细胞壁破碎和裂解 65
5.1 引言 65
5.2 细胞壁 65
5.3 破碎率的判定 66
5.4 细胞壁破碎方法 67
5.5 细胞破碎对下游操作中的效果 71
5.6 通过蛋白质捕获中裂解的集成来进行过程强化 72
第6章 膨胀床色谱法，生物质沉积的表面能量学 75
6.1 引言 75
6.2 EBA技术上的挑战 76
6.3 在EBA过程中生物质沉积的表面热力学 78
6.4 表面能量学与蛋白质吸附 81
6.5 总结 81
第7章 助滤剂 85
7.1 引言 85
7.2 工艺简述 85
7.3 动态过滤过程中的多孔介质 86
7.4 硅藻土过滤的基本原理 86
7.5 级别的选择与优化 88
7.6 级别选择的系统性方法开发方案 89
7.7 总结 90
第8章 蛋白质吸附，扩张床 91
8.1 引言 91
8.2 理论 92
8.3 工作原理 93
8.4 设备 95
8.5 应用 97
第三部分 下游净化工艺开发
第9章 生物制药中纯化过程按比例缩小模型的建立 101
9.1 引言 101
9.2 总体考虑 101
9.3 离心分离 101
9.4 均一化作用 103
9.5 重折叠 103
9.6 沉淀 104
9.7 色谱法 105
9.8 微滤和超滤/渗滤 106
9.9 通过色谱法和过滤进行病毒清除 108
9.10 病毒灭活 109
9.11 膜吸附器 110
9.12 总结 110
第10章 模拟移动床的吸附作用 114
10.1 引言 114
10.2 层析分离的原理 116
10.3 操作条件的设计 119
10.4 应用 124
10.5 SMB技术的改进 130
10.6 结束语 132
第11章 蛋白质在合成材料上的吸附 136
11.1 交界面 136
11.2 交界面处的蛋白质 136
第12章 蛋白质纯化的亲和融合 145
12.1 引言 145
12.2 蛋白质快速捕获系统 146
12.3 表达蛋白的稳定化 147
12.4 生产蛋白质的检测 148
12.5 亲和标签的去除 148
12.6 作为抗原使用的融合蛋白 149
12.7 疫苗研究的免疫原亚基 149
12.8 总结 150
第13章 生物分离，磁珠吸附 152
13.1 引言 152
13.2 精选的规模化的合成过程 157
13.3 磁性吸附剂用于实验室分离 159
13.4 磁性分离技术 162
13.5 总结 164
第14章 生物工艺开发中的高通量技术 167
14.1 引言 167
14.2 应用于上游细胞培养工艺开发的高通量技术 168
14.3 高通量技术在下游纯化工艺开发中的应用 172
14.4 高通量形式需要的分析检测 180
14.5 高通量技术试验设计 181
14.6 结论 192
第15章 大规模蛋白纯化与自切割融合标签 195
15.1 引言 195
15.2 传统亲和标签技术 195
15.3 蛋白质自切割 196
15.4 传统的自切割标签 197
15.5 自切割融合标签 198
15.6 自切割融合标签的技术优势、经济性和前景 202
第16章 脂多糖，脂多糖去除，去除热源法 205
16.1 引言 205
16.2 内毒素：化学与物理性质 205
16.3 内毒素作用机制 206
16.4 内毒素去除技术的应用 206
16.5 生物技术制造工艺中的内毒素去除 208
第17章 生物技术中的多孔介质 210
17.1 引言 210
17.2 一般定义 210
17.3 多孔介质的特征 211
17.4 多孔系统的传递现象 213
17.5 生物过程中的多孔介质 214
17.6 结论 218
第18章 蛋白质聚集与沉淀，检测与控制 222
18.1 引言 222
18.2 联合方法模拟聚集和沉淀，并确定复合物的结构 222
18.3 测量溶解度和蛋白质联系的光谱法 222
18.4 理解蛋白质-溶剂相互作用蛋白质稳定性的实际意义 229
18.5 确定一个蛋白质的表面电荷和疏水性 230
18.6 用不同的基团盐溶和沉淀经验模型 230
18.7 测定助溶剂对蛋白质折叠影响的模型 231
18.8 计算机设计更多的可溶性蛋白 234
18.9 自动同源建模 235
18.10 利用CLUSTAL、MASIA、NOAH、DIAMOD和FANTOM程序进行自校正距离几何模型的制作，设计蛋白质的三维模型 235
18.11 结论 237
第四部分 下游回收与蛋白质纯化装置设计
第19章 在下游工艺中的清洁和消毒 247
19.1 引言 247
19.2 为下游生物工艺设计有效清洁方案 247
19.3 层析介质 249
19.4 交叉流过滤 252
19.5 设备 255
19.6 消毒与灭菌 256
19.7 清洁验证 257
19.8 结论 257
第20章 原位清洁 258
20.1 引言 258
20.2 CIP系统的要求 258
20.3 CIP程序概述 258
20.4 CIP用化学物质 259
20.5 CIP设计和构造 260
20.6 CIP系统结构 262
20.7 自动化 263
20.8 验证与确认 263
第21章 大规模层析柱，流量分配建模 265
21.1 引言 265
21.2 放大层析的挑战 266
21.3 管壁效应分析 267
21.4 柱床压缩和流量间耦合的建模 268
21.5 硬件设计对大规模层析柱液流的影响 271
21.6 洗脱液流动与HETP分析建模 273
21.7 总结 278
第22章 泵，工业化 281
22.1 引言 281
22.2 理论 281
22.3 离心泵 284
22.4 容积泵 285
22.5 驱动器 287
22.6 生物加工过程用泵的特殊考虑 288
22.7 故障排除 289
第五部分 下游的现行药品生产质量管理规范操作
第23章 血浆蛋白的亲和层析 295
23.1 引言 295
23.2 亲和纯化中的配基和介质 295
23.3 亲和层析在血浆蛋白制品中的应用 296
23.4 亲和层析提取蛋白质的质量控制 301
23.5 结论 302
第24章 抗体纯化、单克隆抗体和多克隆抗体 305
24.1 引言 305
24.2 下游过程方法 305
24.3 亲和层析 305
24.4 离子交换层析 306
24.5 疏水相互作用层析（HIC） 307
24.6 羟基磷灰石层析 308
24.7 复合模式层析 308
24.8 免疫球蛋白M（IgM）纯化 309
24.9 平台技术 309
24.10 结论 310
第25章 病毒颗粒的层析纯化 312
25.1 引言 312
25.2 层析分离方法 312
25.3 吸附层析法 314
25.4 离子交换层析 316
25.5 疏水相互作用层析 318
25.6 多模式方法 318
25.7 其他多模式方法 319
25.8 生物特异性亲和层析 319
25.9 流程开发 320
25.10 样品的界定 320
25.11 样品制备 320
25.12 初始筛选 321
25.13 生物特异性亲和 323
25.14 初步结果的解释 323
25.15 结束语 325
25.16 推荐读物 326
第26章 疏水相互作用层析 329
26.1 引言 329
26.2 疏水作用 329
26.3 疏水相互作用层析 330
26.4 介质分类和层析结果模型 332
26.5 层析条件 333
26.6 再生和原位清洁 333
26.7 优化过程 334
26.8 应用 336
第27章 层析法，径向流技术 338
27.1 引言 338
27.2 径向流层析柱构型 339
27.3 RFC层析柱的装填程序 340
27.4 RFC柱的压差 340
27.5 径向流柱与轴向流柱的对比 341
27.6 RFC柱的利与弊 342
27.7 应用实例 342
27.8 径向流层析的数学模型 344
27.9 RFC柱的放大 346
27.10 结束语 347
第28章 生物材料的干燥 349
28.1 引言 349
28.2 生物制品的干燥 349
28.3 干燥对生物技术产品质量的影响 350
28.4 干燥的基本原理 351
28.5 普通使用的干燥机 351
28.6 一些新兴干燥技术 354
28.7 结束语 360
第29章 冷冻干燥与制药 364
29.1 引言 364
29.2 药品冷冻干燥 364
29.3 冷冻干燥过程中的挑战和新进展 371
第30章 冷冻，生物制药 378
30.1 引言 378
30.2 溶液的冷冻 378
30.3 解冻 385
30.4 冻融放大 386
30.5 结论 388
第31章 膜色谱 390
31.1 引言 390
31.2 基本理念 390
31.3 膜吸附过程的限制因素 397
31.4 吸附膜的性能优化 399
31.5 膜吸附在纯化流程中的位置 399
31.6 应用 400
31.7 小结 403
第32章 膜分离 407
32.1 膜分离 407
32.2 引言 407
32.3 膜分离的三种主要应用 407
32.4 膜与膜工艺分类 407
32.5 膜化学成分、结构与功能 409
32.6 膜制造方法 409
32.7 膜工艺如何操作 410
32.8 结论 414
第33章 质粒纯化 415
33.1 引言 415
33.2 治疗性质粒 415
33.3 细胞裂解 416
33.4 色谱方法 417
33.5 非色谱方法 419
33.6 产业化工艺 421
33.7 总结和展望 422
第34章 蛋白质层析，工业规模 425
34.1 引言 425
34.2 层析工艺放大 425
34.3 工业规模的层析参数对工艺的影响 425
34.4 工业规模的层析包括的要素 426
34.5 层析的建立 428
第35章 蛋白质结晶动力学 431
35.1 溶液中的蛋白质分子 431
35.2 均相成核 433
35.3 异相成核 437
35.4 非经典成核方法 439
35.5 晶体生长 441
35.6 强制溶液流态结晶 444
第36章 蛋白质纯化，含水液相萃取 449
36.1 引言 449
36.2 生物化学原理 449
36.3 备选两相系统 451
36.4 应用 453
36.5 总结 456
第37章 蛋白质超滤 459
37.1 引言 459
37.2 理论基础 460
37.3 膜材质、特性和污垢 461
37.4 模块和设备 464
37.5 设备 467
37.6 工艺设置 467
37.7 过程设计——超滤 468
37.8 高通量切向流过滤 470
37.9 工艺放大 472
第38章 病毒截留过滤器 474
38.1 工艺病毒学概述 474
38.2 操作原则 475
38.3 滤器本身的属性 476
38.4 工艺考虑 477
38.5 过滤模式 477
38.6 滤器种类 477
38.7 完整性测试 478
38.8 性能 479
38.9 验证（病毒清除率评价）研究 481
38.10 未来趋势 482
38.11 结论 483
第六部分 生物制药设备的设计
第39章 生物制药设施的设计和验证 487
39.1 引言 487
39.2 设计符合性 487
39.3 风险管理 493
39.4 确认/验证 495
39.5 工艺验证 497
第40章 生物工艺的封闭系统 500
40.1 引言 500
40.2 封闭系统的定义 500
40.3 封闭系统设计 501
40.4 对工厂设计的影响 501
40.5 对操作的影响 503
40.6 小结 504
第41章 一次性使用下游处理用品的工厂设计 505
41.1 引言 505
41.2 工厂设计 505
41.3 细胞培养 509
41.4 纯化 514
41.5 在灌装车间的应用 516
41.6 培养基和缓冲剂 521
41.7 成本 522
41.8 结论 525
第42章 生产厂房的现行药品生产质量管理规范 528
42.1 设施设计的基本要素 528
42.2 HVAC系统参数设计 535
第43章 采暖、通风和空气调节 540
43.1 引言 540
43.2 HVAC设计过程 540
43.3 监管和法规考虑 541
43.4 温度、湿度和气流 542
43.5 压差 543
43.6 空气处理系统 544
43.7 除湿机 545
43.8 加湿器 546
43.9 空气处理单元的应用 546
43.10 回风和排风机的选择和定位 546
43.11 高效空气过滤器 547
43.12 空气终端控制装置 547
43.13 空气终端出风口 548
43.14 管道材质、压力和洁净度 548
43.15 系统运行程序 548
43.16 应急电源 549
43.17 建筑物控制和自动化系统 549
43.18 测试、平衡与清洁 550
43.19 验证 550
43.20 总结 551
第44章 在线蒸汽灭菌 552
44.1 引言 552
44.2 应用 552
44.3 在线蒸汽灭菌技术 552
44.4 SIP替代技术 556
第七部分 FDA现行药品生产质量管理规范合规性
第45章 制药生物负载量检测 561
45.1 引言 561
45.2 生物负载考虑事项 561
45.3 标准检验方法 562
45.4 新兴快速检测技术 567
45.5 总结 569
第46章 色谱法，工业规模验证 572
46.1 引言 572
46.2 系统要求 572
46.3 CFR第11部分用于非生物测定的封闭系统的软件评估检查表 572
46.4 GMP要求 580
46.5 结论 580
第47章 药品生产质量管理规范和大型工业程序规范 581
47.1 引言 581
47.2 设施监管指南 582
47.3 设施性能确认的主要关注点 585
47.4 对不符合和偏差的调查 592
第48章 质量源于设计 596
48.1 生物制药开发 596
48.2 实施QbD的关键阶段 596
48.3 生物制药的质量风险管理 597
48.4 生物制药的设计空间 599
48.5 生物制药生产中的过程分析技术（PAT） 600
48.6 假定的生物制药QbD事例研究：阴离子交换层析 601
48.7 FDA的生物制药QbD试验项目 604
48.8 总结 604
第49章 法规要求，欧洲共同体 606
49.1 欧洲联盟 606
49.2 欧洲药品管理局 608
49.3 由EMEA协调的新药审批途径 610
49.4 欧洲药品管理局在药物开发和制造领域的作用 613
49.5 结束语 613
索引 615
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